Further evidence that mutations in INS can be a rare cause of Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY).

 
MODY (Maturity-onset diabetes of the young) je nejčastější forma tzv. monogenního diabetu, pro který je typická autozomálně dominantní dědičnost diabetu, relativně časný začátek onemocnění (obvykle do 30 let věku) a různé možnosti léčby. V této práci autoři vyšetřovali gen pro insulin (INS) ve skupině českých a dánských pacientů s cílem zjistit, zda se jedná o gen, jehož mutace mohou způsobit dědičnou formu diabetu. Byly nalezeny dvě rodiny: dánská, jejíž diabetes je způsoben nosičstvím nové dosud nepopsané mutace c.17G>A, R6H, a česká, nesoucí známou mutaci R46Q. V obou rodinách byla pozitivní rodinná anamnéza. Autoři proto doporučují u pacientů s klinickým podezřením na MODY diabetes vyšetřování genu INS.
 
Jaká je patogeneze onemocnění v případě této mutace? Zeptali jsme se MUDr. Štěpánky Průhové, Ph.D., z Pediatrické kliniky.
Ačkoli je inzulín jedna z nejlépe a nejdéle popsaných molekul, souvislost mutací v genu pro inzulín a vzniku dědičného diabetu je známá teprve pár let. Dosud se nepodařilo přesně popsat, jaká je patogeneze diabetu v těchto případech. Je známo několik zajímavých skutečností:

1. Tíže onemocnění a věk manifestace je dán lokalizací mutace v genu pro inzulín (některé mutace způsobují novorozenecký diabetes, jiné vedou k manifestaci diabetu až v adolescenci nebo dospělosti).
2. Většina mutací zasáhne strukturu nebo formování molekuly inzulínu. Gen pro inzulín je ve skutečnosti genem pro preproinzulín, tj. kóduje jak molekulu inzulínu, tak C-peptidu a signálního peptidu. Mutace mohou způsobit snížení syntézy preproinzulínu díky např. zkrácení molekuly peptidu, abnormální transkripci, snížení stability mRNA nebo porušené translaci. Nejčastěji se uvádí, že u nositelů mutace dochází k hromadění vadné molekuly preproinzulínu v endoplasmatickém retikulu, kde dochází ke stresu a následnému poškození celé beta buňky. V případě známé mutace R46Q byla popsána snížená strukturální stabilita molekuly inzulínu (mutace mění 22. aminokyselinu B řetězce inzulínu). Mutace R6H poškozuje aminokyselinu v signálním peptidu, tedy v části, která vede molekulu preproinzulínu do endoplasmatického retikula, a následně se odštěpí od molekuly proinzulínu.
3. Klinické projevy mutací vedoucích k MODY jsou velmi pestré. Pacienti mohou, ale nemusí mít projevy diabetické ketoacidozy, většinou vyžadují léčbu inzulínem (zvlášť ti mladší), ale v rámci jedné rodiny můžeme pozorovat různou tíži diabetu u nositelů mutace (pacientka s DKA, její matka léčena kombinací inzulínu a PAD a babička s manifestací diabetu až kolem 30. roku věku, léčena úspěšně jen perorálními antidiabetiky). Pacienti mají většinu života pozitivní C-peptid a negativní autoprotilátky.
    

Můžeme tedy předpokládat, že diabetes u nositelů mutace v genu pro inzulín vzniká jako následek snížené tvorby a uvolňování inzulínu, případně v kombinaci s jeho sníženým účinkem na inzulínový receptor.
 
-az-