Zhang F, Seeman P, Liu P, Weterman MA, Gonzaga-Jauregui C, Towne CF, Batish SD, De Vriendt E, De Jonghe P, Rautenstrauss B, Krause KH, Khajavi M, Posadka J, Vandenberghe A, Palau F, Van Maldergem L, Baas F, Timmerman V, Lupski JR. Am J Hum Genet. 2010 Jun 11;86(6):892–903. Epub 2010 May 20. IF: 12.303
V American journal of human genetics vyšel článek týkající se genomových přestaveb v oblasti kódující periferní myelinový protein. Duplikace vedou k chorobě Charcot-Marie-Tooth typu 1A, zatímco delece k tomakulózní neuropatii. K poškození funkce genu mohou tedy přispívat různé změny genomu. Zejména těm způsobeným nonrekurentními přestavbami ještě úplně nerozumíme. A právě tyto mohou být předmětem dalšího zkoumání.
O podrobnější informace jsme požádali doc. MUDr. Pavla Seemana, Ph.D.:
Choroba Charcot-Marie-Tooth (CMT) je dědičnou neuropatií a jde o jednu z nejčastějších geneticky podmíněných chorob vůbec. Jde o skupinu chorob s podobnými klinickými příznaky (s distální svalovou slabostí, atrofiemi distálních svalů), kde příčin je mnoho v poruchách mnoha (> 40) genů.
Zdaleka nejčastější příčinou CMT je přestavba na chromosomu 17p s duplikací či delecí genu PMP22. Duplikace úseku způsobuje chorobu CMT1A, což je známo již od roku 1991. CMT1A je typickým příkladem tzv. genomické choroby („Genomic Disorders“) a poznatky o CMT1A byly inspirací i pro další, později objevované příčiny dědičných chorob. Duplikace CMT1A je u drtivé většiny pacientů stejně velká, má stejný rozsah, a to jako důsledek nerovnoměrného crossing-overu, tzv. nealelické homologní rekombinace (NAHR) při spermatogeneze. Jak časté jsou CMT1A duplikace atypického rozsahu nebylo dobře známo.
V naší DNA laboratoři jsme díky používání sady mikrosatelitových markerů k průkazu CMT1A duplikace během 12 let zachytili celkem 5 nepříbuzných rodin s CMT1A atypického rozsahu mezi celkem 291 rodinami s CMT1A. Atypické CMT1A představují tedy téměř 2 % všech případů CMT1A, a proto s nimi třeba počítat při výběru diagnostických detekčních metod. U těchto 5 vzorků byl studován přesný rozsah zlomů promocí nových technologií array CGH (aCGH). Místa zlomů se díky kolegům z Houstonu podařilo dohledat na úrovni sekvence DNA pomocí sekvenování upřesněného úseku. V dvou případech šlo o komplexní přestavby s úseky duplikovanými, normálními, ale dokonce i deletovanými. Tyto atypické CMT1A duplikace – přestavby musely vzniknout zcela jiným mechanismem než NAHR, a dokonce se podařilo ukázat, že molekulárních mechanismů vzniku příčiny CMT1A může být celá řada (Alu-Alu mediované rekombinace, tzv. FoSTeS, nehomologní spojení konců = NHEJ). Článek na objasněných případech ukazuje rozmanitost možností vzniku tzv. variability počtu kopií úseků DNA (CNV), které mohou ovlivnit fungování genů.
-mk-
