Levova K, Moserova M, Kotrbova V, Sulc M, Henderson CJ, Wolf CR, Phillips DH, Frei E, Schmeiser HH, Mares J, Arlt VM, Stiborova M. Toxicol. Sci. 2011 121 (1): 43–56. IF: 4,814
V časopisech Toxicological Sciences a Neuro Endocrilology Letters vyšly dva články, které se zabývaly podobnou problematikou, a to studiem enzymů, které se účastní metabolismu kyseliny aristocholové, proto jsme se rozhodli oba články uveřejnit najednou.
Kyselina aristocholová (AA) se podílí na vzniku nefropatie kyseliny aristocholové, Balkánské endemické nefropatie a také na vzniku uroteliálních karcinomů. Hlavní snaha byla prokázat enzymy, které se podílejí na metabolismu kyseliny aristocholové I, což je hlavní toxická komponenta kyseliny aristolochové. Obě studie se lišily užitím dvou různých myších modelů; cennější byly výsledky získané v první uvedené studii, kde byly použity myši HRN, u kterých byla deletována NADPH:Cyp-oxidoreduktáza (Por). Jaterní Cyps demethylují AAI, a následně je tak uvolněno méně AAI do extrahepatálních orgánů. U myší, které měly nízkou AAI demethylační schopnost, tak byla hladina AAI vyšší. Stejně tak vyšší hladina AAI byla u myší s vyšší aktivitou cytosolové NAD(P)H:chinonreduktázy (Nqo1), která AAI aktivuje. Předpokládá se tedy, že aktivace a detoxikace AAI je řízena především její vazebnou afinitou na Cyp1a1/2 a Nqo1 u jejich čísla přeměny (turnoveru) a oxidoreduční rovnováhou forem AAI enzymem Cyp1a.
Spoluautora článků, doc. RNDr. Jaroslava Mareše, CSc., jsme se zeptali, jaký je hlavní přínos výsledků těchto studií, případně jakým směrem se bude ubírat další výzkum?
Přínosem obou publikací je selekce a identifikování genů, které aktivují a detoxikují kyselinu aristolochovou typu I, která je hlavní toxickou složkou kyseliny aristolochové. Autoři předpokládají, že největší impakt mají dva typy cytochromů P450 (Cyp1a1/2 a Cyp1a) a mikrosomální enzym cytosolová NAD(P)H:chinon oxidoreduktáza (Nqo1). Získaná data budou využita při sledování interindividuálních variací daných enzymů, včetně jejich DNA-polymorfismu a možná přispějí k objasnění individuální citlivosti ke kyselině aristolochové a jejím derivátům a k určení rizika vzniku nádorového onemocnění u obou typů nefropatií.
-mk-
