Doc. MUDr. Petra Laššuthová, Ph.D., se věnuje genetickým příčinám vzácných onemocnění. Vede Neurogenetickou laboratoř Kliniky dětské neurologie, v níž testují pacienty na neurologické choroby a která patří mezi excelentní vědecká pracoviště 2. lékařské fakulty. Mimo jiné zkoumá vrozenou necitlivost k bolesti (CIP – congenital insensitivity to pain) a dědičné senzitivní a autonomní neuropatie (HSAN – hereditary sensory and autonomic neuropathies). O sjednocení diagnostických a léčebných metod usiluje v rámci konsorcia European Network on Inherited Sensory Neuropathies and Insensitivity to Pain. V únoru se stala spoluautorkou vysokoimpaktové studie Genetic pain loss disorders v časopise Nature Reviews Disease Primers (16. 6. 2022, IF 65), která shrnuje příčiny, průběh a možnosti léčby těchto dvou skupin vzácných onemocnění.
Čím jsou necitlivosti a neuropatie zajímavé?
Už samotná existence nemocí charakteristických tím, že člověk méně nebo jinak cítí bolest, je docela překvapivá. Vnímání bolesti je základní mechanismus. Tyto nemoci jsou také důležité pro medicínský výzkum: Když pochopíme, proč mají někteří lidé bolest vypnutou, snáze pomůžeme těm, kteří naopak trpí bolestivými stavy.
V čem spočívají rizika pro pacienty, které necitlivost postihuje od nejranějšího věku?
Když necítíte bolest, máte vypnutý celý jeden ochranný mechanismus. Riskantní jsou všechna možná poranění a pády, protože nemáte správnou zpětnou vazbu. Dotýkáte se teplého, spálíte si ruku, a nevíte o tom. Děti se samy koušou, a protože to necítí, vznikají rány. Rány se špatně hojí – může to vést ke komplikacím, třeba až k osteomyelitidě (zánět kosti, pozn. red.), následně někdy až k amputaci.
Jakým způsobem se senzorické cesty poškozují?
Nervová dráha – od receptoru přes nervové vlákno až po centrální nervový systém (viz. obr.) – se může porušit kdekoliv. My se věnujeme skupinám nemocí, které jsou způsobeny poškozením periferního nervu. Z biochemického hlediska jedním z nejprozkoumanějších mechanismů u senzitivních neuropatií je poškození metabolické dráhy, do které je zapojený enzym serin palmitoyl transferáza (SPT). Když tento enzym nefunguje správně, kumulují se v nervu abnormální sfingolipidy, které jsou neurotoxické a poškozují ho.
Jak, mizí ten nerv?
Hromaděním tohoto produktu v něm vznikají jakési otoky. Ale mechanismy poškození periferního nervu jsou různé: Nerv nedostává, co potřebuje, od nedostatečné výživy svého myelinového obalu po poškození axonálního transportu.
Příčiny jsou genetické, v článku máte pěkný přehled genů, které se na vzniku mohou podílet. Nejdůležitější jsou SPTLC1 a SPTLC2 – bývají tyto dva geny vždy v nepořádku?
Tyto nemoci – stejně jako mnoho jiných genetických nemocí – jsou heterogenní, a to jak klinicky, tak geneticky. Pacienti s poruchou jednoho genu mohou mít různé klinické projevy, i v rodině, a zároveň podobné klinické obtíže mohou být způsobeny mutacemi mnoha různých genů. Pokud správně nepracuje například SPTLC1, který je součástí syntézy enzymu, ten se nesyntetizuje a metabolická dráha se poškodí. Ale jakékoliv poškození metabolické dráhy může vést k tomu, že se hromadí abnormální sfingolipidy a poškozuje se nervový systém – takže na vině můžou být všechny geny, které se do metabolické dráhy zapojují, a proto jich je tolik. Ale víme, že jedna varianta genu SPTLC1 je častější, takže vždy, když k nám přijde pacient, ho na ni testujeme.
O kolika lidech v Česku se tak bavíme?
Je to vzácná nemoc, takže častější tu znamená, že jde o dvě rodiny s touto variantou genu v Česku. Stále je to ale relativně nejčastější z těch velmi vzácných. Ve druhém kroku už testujeme pomocí sekvenování nové generace: všech dvacet nebo pětadvacet podezřelých genů u jednoho pacienta naráz v jedné zkumavce.
Známe už všechny geny, které do přenosu nervových signálů zasahují?
Doufám, že nové geny se ještě objeví. U periferních neuropatií i dědičných senzitivních neuropatií je to nyní podobné jako u jiných genetických nebo dědičných nemocí, kde nám vyšetření dosud známých příčin objasní zhruba třetinu nebo polovinu případů. U zbylých pacientů zatím nevíme, proč mají obtíže. Spojitost gen–varianta–nemoc tu ještě úplně nechápeme.
Jak rychle kráčí výzkum dopředu?
Prakticky každý měsíc je popsán nový gen, jehož varianty způsobují onemocnění, o které se zajímáme. Nárůst poznání už ale není tak skokový jako třeba před pěti lety, kdy jsme zažívali boom sekvenovacích metod. Jednodušší geny už jsme si vyčerpali a zbývají složitosti, nebo nějaké komplexnější mechanismy.
Jestliže se zatím neuropatie a necitlivosti nedají léčit, jakými směry se uvažuje?
Kauzální léčba zatím není, abychom vzali a opravili příslušný gen, jako se to dnes dělá u některých nervosvalových nemocí, například u spinální svalové atrofie. Tam ještě nejsme. Nicméně je dostupná léčba podpůrná, kdy se snažíme zachovat hybnost, zabránit negativním efektům nemoci, aby pacient dosáhl maxima svých možností.
Lékařů, kteří se podílejí na podpůrné léčbě, může být docela dost, o jaké specializace jde?
Pro pacienty je potřebná takzvaně centrová – tedy maximální možná odborná péče. Základem je neurolog z nervosvalového centra, v Motole máme dospělé a dětské nervosvalové centrum. My do léčby vstupujeme přes genetiku. Významně se podílí ortopedie, protože někdy jsou potřebné různé korekční operace, a nezastupitelná je samozřejmě rehabilitace.
Kolik lidí v Česku trpí senzitivními neuropatiemi?
Tento specifický podtyp je skutečně velmi vzácný, pohybujeme se v desítkách. Uvědomme si ale, že vnímání vzácnosti je nesmírně subjektivní. Když víte, že vaši nemoc má na světě pět lidí, jak takovou pravděpodobnost budete vnímat? I když je dané onemocnění velmi vzácné, je závažné a musí mu být věnována patřičná pozornost. Ale celkově jsou neuropatie a periferní neuropatie relativně časté. Odhadujeme, že v České republice můžou být nějaké čtyři tisíce lidí, kteří jí trpí.
Jakým způsobem se dostávají k vám, přes praktické lékaře?
Ano, také. Ale na genetiku se dostávají nejčastěji cestou neurologa, protože součástí diagnostiky periferní neuropatie je neurologické vyšetření a vyšetření EMG – měření rychlosti vedení periferním nervem. My pak vyzkoušíme jeden nebo dva nejčastější testy, často ovšem po jejich provedení jdeme rovnou na masivně paralelní sekvenování.
Pro výzkum ale potřebujete také pacienty mimo Česko...
Jak u kterého podtypu neuropatie, ale u senzitivních neuropatií určitě, protože jsou velmi vzácné. Proto vzniká evropské konsorcium, které se věnuje diagnostice a metodám péče o pacienty se senzitivní neuropatií a sdružuje národní a regionální centra. Tak můžeme sdílet data, diagnostické postupy i hledat nové příčiny, čehož bychom samostatně vůbec nebyli schopni. Celkově ale u periferních neuropatií máme v Česku relativně dobrou a dostupnou genetickou diagnostiku, a tak jsme schopni dělat i detailní fenotypové porovnání.
To znamená?
Když máme skupinu pacientů nebo různých rodin s nějakým konkrétním typem neuropatie, můžeme srovnat jejich klinické obtíže.
Jakým dalším typům chorob se ve vaší laboratoři věnujete?
Tradičně se zaměřujeme na dědičné neuropatie. Postupem času nabírá na významu diagnostika dědičných spastických paraparéz. Podílíme se též na diagnostice závažných dětských epilepsií, především těch geneticky podmíněných.
Váš článek byl také reakcí na to, že pro senzitivní neuropatie nejsou k dispozici doporučené postupy léčby.
Už delší dobu nebyla publikována aktuální data. Technologie molekulárně genetické diagnostiky se rychle mění a ne ve všech evropských zemích je molekulárně genetická diagnostika tak dostupná jako u nás. Postupy jsou roztříštěné, vlastně každý to dělá trošku jinak, takže je vhodné je aktualizovat. O to také usilujeme v rámci konsorcia: stanovit, jak molekulárně genetickou diagnostiku nejlépe provádět, ale i zvýšit povědomí o této skupině nemocí.
Studie Genetic pain loss disorders vznikla v rámci projektu European Network on Inherited Sensory Neuropathies and Insensitivity to Pain (ID 8F20002), poskytovatelem za ČR je MŠMT.
