Esparza-Gordillo J, Schaarschmidt H, Liang L, Cookson W, Bauerfeind A, Lee-Kirsch MA, Nemat K, Henderson J, Paternoster L, Harper JI, Mangold E, Nothen MM, Rüschendorf F, Kerscher T, Marenholz I, Matanovic A, Lau S, Keil T, Bauer CP, Kurek M, Ciechanowicz A, Macek M, Franke A, Kabesch M, Hubner N, Abecasis G, Weidinger S, Moffatt M, Lee YA. J Allergy Clin Immunol. 2013 Aug;132(2):371–7. doi: 10.1016/j.jaci.2013.01.057. Epub 2013 Apr 9. IF 12.047
Ústav biologie a lékařské genetiky
Cílem této práce bylo odhalit nové genetické rizikové faktory u atopické dermatitidy, spojené se změnami některých dosud známých genů, které jsou asociované s imunitní odpovědí. Analýzou 318 genetických markerů v těchto genech u 7130 pacientů (ze sedmi populací) a 9253 zdravých kontrol, se řešitelé snažili najít spojitost genetických variant s atopickou dermatitidou. Podařilo se zjistit, že jedna z funkčních genetických variant v receptoru pro interleukin 6 (IL-6) je spojena s obtížně léčitelnou atopickou dermatitidou.
Prof. MUDr. Milana Macka jr., DrSc., který se na studii podílel za Českou republiku, jsme požádali, aby nám na tomto konkrétním příkladu přiblížil, jak probíhá mezinárodní spolupráce v rámci problematiky multicentrických genetických studií při hledání vzácných genetických variant, které jsou spojené s určitou formou častých onemocnění:
Atopická dermatitida (dříve také označovaná jako atopický ekzém) je poměrně časté onemocnění, jehož výskyt bohužel stoupá. Nejčastěji ji dermatologové nacházejí u malých dětí, ale je přítomná i u dospělých. Rozsah kožních projevů onemocnění, četnost zhoršení nebo nového vzplanutí nemoci (exacerbací) a jejích komplikací mají velký dopad na kvalitu života pacientů. Naštěstí většina dětských pacientů s atopickou dermatitidou poměrně dobře reaguje na standardní léčbu, která však toto onemocnění kauzálně neléčí, ale spíše potlačuje jeho projevy. Existuje však i podskupina (dětí a dospělých), která je k léčbě rezistentní a v zásadě se neví se proč.
Mezinárodní kohortová studie, které jsme se zúčastnili a která byla vedena kolegy z nemocnice Charité v Berlíně, přišla na to, že dětští a dospělí pacienti s „rezistentní“ atopickou dermatitidou mají určitou variantu v receptoru pro IL-6, který je jedním z důležitých prozánětlivých cytokinů. Tyto rozsáhlé mezinárodní studie se uskutečňují především proto, že by z jednotlivých zemí nevzešlo dostatečné množství pacientů pro statistické analýzy asociace vzácných variant s určitým průběhem onemocnění. Čím vzácnější je hledaná varianta, o to potenciálně silnější je její patogenetický dopad (ať už přímý nebo nepřímý). Prostě a dobře, validní statistické analýzy vyžadují analýzu velkých souborů. Navíc, pokud najdeme určitou variantu u více nepříbuzných populací, vzrůstá šance, že je tato asociace reálná, že nejde o pouhou statistickou chybu. Laicky řečeno, musíme zjistit, zda určitá varianta není v populaci běžně rozšířená a zda je přítomna signifikantně více u nemocných než u zdravých kontrol.
V těchto kohortových studiích se rovněž ukazuje nezbytnost spolupráce různých klinických specialistů (zde dermatologů) s genetiky, příslušná klinická specializace se s lékařskou (molekulární) genetikou optimálně doplňují a jedna bez druhé nemůže dospět k validním výsledkům.
Ovlivní zjištění, ke kterému mezinárodní studie dospěla, nějakým způsobem vyhlídky pacientů se špatně léčitelnou atopickou dermatitidou?
Etiopatogeneze tohoto onemocnění je multifaktoriální, a tak genetika není jediným faktorem, který se na rozvoji atopické dermatitidy podílí. Je to navíc onemocnění geneticky heterogenní (na jeho rozvoji se podílí více genových skupin), což se odráží v širokém spektru klinických projevů v důsledku porušení kožní bariery. Nechci zde zacházet do detailů, ale kohortové studie určí pouze kandidátní geny/proteiny, a je potřeba v následných studiích např. analyzovat jejich expresi nebo vytvořit zvířecí modely s daným onemocněním. Nalezená varianta je tedy pouze jakýmsi milníkem na dlouhé cestě k léčbě chronických anebo obtížně zvladatelných forem tohoto onemocnění.
Nález varianty v IL-6 však lze již nyní využít ke stanovení prognózy léčby a vyčlenit tyto pacienty z „běžné“ klinické praxe a zařadit je například do klinických studií nových léčebných postupů. Pacienti s extrémními projevy častých onemocnění jsou paradoxně více homogenní z patogenetického hlediska, a často se vyčleňují jako jejich „vzácné“ klinické jednotky, které již splňují prevalenční omezení (1:2000 nemocných v dané populaci; www.orpha.net). Tak například Parkinsonova choroba (podobně jako atopická dermatitida) není sama o sobě vzácné onemocnění, ale její hereditární forma již ano. Jinak řečeno, jednoznačná asociace vzácných variant vyčleňuje vzácné klinické podjednotky, které vyžadují specifickou formu léčby a u kterých „nezabírá“ léčba aplikovaná na „většinovou populaci“ těchto pacientů.
Genetici tedy sice přímo neléčí, ale molekulárně geneticky stratifikují častá onemocnění do homogennějších podjednotek, na které lze pak účinněji vyvinout cílenou prevenci a léčbu. V případě atopické dermatitidy dáváme imunologům a dermatologům vodítko, na co se dále zaměřit. V tomto případě je výhoda, že „lze vlastně vůbec začít něco cíleně dělat“ a netápat, pořád něco bezvýsledně zkoušet.
Konečně takto identifikovaným pacientům a jejich rodinám poskytneme významnou psychologickou podporu. Říkáme jim: „Nejste v tomto vašem trápeni sami, existuje zde celosvětově skupina pacientů s podobnými projevy, jako jste vy, máte stejnou genetickou podstatu vašeho onemocnění, a odborníci jsou připraveni se vám soustředěně věnovat.“ Dáváme tedy, pochopitelně opatrně, těmto skupinám pacientů naději.
