Charcot-Marie-Tooth neuropathy due to a novel EGR2 gene mutation with mild phenotype – usefulness of human mapping chip linkage analysis in a Czech family.

Ve své práci zkoumali MUDr. Šafka Brožková s kolegy českou rodinu s demyelinizačním typem neuropatie Charcot-Marie-Tooth, která se v rodině dědila autosomálně dominantně. Pomocí celogenomového genotypování s použitím SNP (single nucleotide polymorphism) čipů a následné vazebné analýzy nalezli 35 oblastí ve vazbě, z nichž 5 obsahovalo geny již známé u CMT neuropatie. V jednom z těchto genů, genu EGR2, byla nalezena nová missense mutace c.1235 A>G, p.Glu412Gly, která je zodpovědná za onemocnění v rodině. Zajímavé je, že proband s těžším postižením byl nosičem také (již dříve zjištěné) varianty p.Asp246Asn v genu MPZ (myelin protein zero). Nosičství pouze samotné této varianty v heterozygotním stavu nicméně nevede k rozvoji onemocnění, protože jejím nosičem byl také zdravý otec probanda.
 
MUDr. Šafka Brožkové z Kliniky dětské neurologie jsme se zeptali, jaký účinek má nově zjištěná mutace na funkci daného proteinu:
Gen EGR2 kóduje transkripční faktor, který v sobě má 3x motiv zinkového prstu, a tím se váže k DNA a podílí se na myelinizaci periferních nervů.
Funkční testy, tj. jaký účinek mutace má, jsme neprováděli, ale vycházeli jsme z publikace, ve které popsali mutaci stejného kodónu 412, ale záměnu za jinou aminokyselinu (p.Glu412Lys). Tato i naše mutace jsou ve třetím zinkovém prstu. U této mutace kolegové zjistili, že snižuje schopnost vázat DNA a transkripční aktivitu o 28 % v porovnání k nemutovanému proteinu. Předpokládáme, že pro naši mutaci bude platit něco podobného a nějakou roli bude u více postiženého pacienta hrát i druhá mutace v MPZ genu, protože MPZ gen kóduje hlavní protein myelinového obalu nervu a k aktivaci genu MPZ dochází právě přes cestu EGR2 a SOX10 genů.
 
-mk-