Mutace v genu GNB1 vede k rezistenci na TKI u ETV6-ABL1+ leukémie

Publikaci představuje první autorka MUDr. Olga Zimmermannová, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol.

Fúzní gen ETV6-ABL1 představuje vzácnou, ale rekurentní aberaci vyskytující se u různých hematologických malignit u dětí i dospělých. Produktem fúzního genu je stejně jako u BCR-ABL1+ leukémií konstitutivně aktivovaná aberantní kináza, která vede k deregulaci řady buněčných procesů, a tím i k transformaci leukemické buňky. Aberantní kinázu lze in vitro inhibovat pomocí tyrozin kinázových inhibitorů využívaných v léčbě BCR-ABL1+ leukémií. Podle dostupných publikovaných kazuistik u ETV6-ABL1+ leukémií vedlo podávání TKI pouze k navození dočasné remise, příčina rezistence ale nebyla objasněna. V naší práci jsme se zabývali studiem mechanismů rezistence na TKI na modelu rezistentní ETV6-ABL1+ leukemické linie. U vypěstovaných rezistentních buněk jsme ukázali, že rezistentní buňky nejsou závislé na signalizaci zprostředkované chimérickou kinázou a zřejmě využívají alternativní cestu k aktivaci signalizace podporující přežívání a proliferaci. Vzájemným porovnáním TKI-senzitivní a rezistentní linie jsme identifikovali mutaci v genu GNB1 kódujícím β-podjednotku G-proteinu jako nejpravděpodobnější zdroj rezistence na TKI. Ukázali jsme, že buňky nesoucí mutantní variantu genu GNB1 dokážou obnovit buněčnou signalizaci inhibovanou TKI. Z klinického hlediska pak leukémie ztrácí citlivost k dostupným ABL1 specifickým tyrozin kinázovým inhibitorům, je ovšem možné cíleně zasáhnout na jiné úrovni, a to například pomocí duálních inhibitorů PI3K/mTOR. Podle dostupných dat se aktivační mutace genu GNB1 vyskytují nejenom u leukémií, ale také u jiných typů malignit. Naše výsledky tak mohou být relevantní pro širší spektrum pacientů.