Bloomfield, M; Kanderova, V; Parackova, Z; Vrabcova, P; Svaton, M; Fronkova, E; Fejtkova, M; Zachova, R; Rataj, M; Zentsova, I; Milota, T; Klocperk, A; Kalina, T; Sediva, A. Journal of Clinical Immunology. 2018 Jun 22. doi: 10.1007/s10875-018-0519-6. IF: 4.227
Publikaci představuje první autorka MUDr. Markéta Bloomfield z Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol.
V posledních letech se u pacientů s vrozenými poruchami imunity daří díky moderním diagnostickým metodám řadu těchto vzácných stavů definovat geneticky a molekulárně a ruku v ruce s těmito pokroky postupuje i vývoj nových léčebných možností.
V naší publikaci referujeme průběh a efekt léčby 14letého chlapce s rozsáhlou chronickou mukokutánní kandidózou (CMC) na podkladě dříve nepopsané STAT1 mutace novým tyrosinkinázovým inhibitorem ruxolitinibem, což je celosvětově teprve čtvrtý takto léčený dětský pacient.
CMC je onemocnění projevující se perzistujícími nebo rekurentními kandidovými infekcemi kůže, sliznic a nehtů; u více než poloviny pacientů se příčinné mutace nachází v genu pro intracelulární signalizační protein STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription), jehož funkce je abnormálně zvýšená, tzv. gain-of-function. To vede k poruše vývoje jedné ze subpopulací T lymfocytů, tzv. Th17, které jsou klíčové v obraně proti povrchovým kvasinkovým infekcím, a ke zvýšenému riziku vzniku autoimunitních komplikací a malignit. Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusových kináz 1/2, jehož účinkem je zamezení fosforylace (a tím aktivace) STAT proteinů. Léčivo je dosud schváleno pouze pro léčbu myelofibrózy a pravé polycytémie u dospělých.
U našeho pacienta se podařilo nalézt kauzální mutaci metodou celoexomového sekvenování a funkčně validovat její biologický dopad. Léčbou ruxolitinibem jsme dosáhli bez vzniku nežádoucích účinků výrazné regrese kandidózy a paralelně prokázali korespondující snížení fosforylace STAT1, 3 a 5 proteinů ex-vivo. K objektivní monitoraci efektu léčby jsme využili sledování dynamiky fosforylace těchto proteinů cytometrickou metodu single cell phosphoflow a sledování změn exprese STAT1 indukovaných genů metodou qRT-PCR.
Práce by nevznikla bez spolupráce s kolegy z dalších pracovišť 2. lékařské fakulty, především genetické laboratoře doc. Froňkové a cytometrické skupiny doc. Kaliny z laboratoře CLIP. Zároveň bychom se neobešli bez grantové podpory UK a Agentury pro zdravotnický výzkum, které podporují naši výzkumnou činnost v oblasti moderní diagnostiky a léčby monogenních poruch imunity.
