Cílem Laboratoře stárnutí mozku je objasnit biologické koreláty neurodegenerativních onemocnění, s důrazem na včasnou a efektivní diagnostiku a pochopení patofyziologických mechanismů těchto závažných onemocnění. Činnost laboratoře navazuje na Českou studii stárnutí mozku (CBAS – Czech Brain Aging Study, www.cbas.cz). Laboratoř se aktuálně zaměřuje na čtyři výzkumné oblasti:
1) Identifikace biomarkerů z mozkomíšního moku a krve, které umožní včasné a přesné zachycení probíhajících patofyziologických procesů v mozku.
2) Studium mitofagie, což je buněčný mechanismus odstraňování a recyklace poškozených mitochondrií. Tento proces hraje klíčovou roli v patofyziologii Alzheimerovy choroby. Výzkum probíhá ve spolupráci s Univerzitou v Oslu.
3) Ve spolupráci s Dr. Francescem Angeluccim se laboratoř dlouhodobě věnuje výzkumu neurotrofických faktorů a jejich role v progresi a prevenci neurodegenerativních procesů.
4) Výzkum extracelulárních vezikul, který je v rané fázi, má za cíl identifikovat specifické biomarkery non-Alzheimerovských neurodegenerativních změn a kopatologie. Tento výzkum by měl přispět k přesnější diagnostice pacientů v Kognitivním centru FN Motol.
Biofludiní biomarkery
Laboratoř se specializuje na diagnostiku standardních biomarkerů Alzheimerovy nemoci (AN) (Ab40, Ab42, p-tau181, t-tau) pomocí zavedené imunochemické techniky ELISA a experimentální ultrasenzitivní metody SimoaTM (SR-X). Krome biomarkerů AN laboratoř vyšetřuje i biomarkery doprovodných procesů neurodegenerativních onemocnění jako markery neurodegenerace (NfL, lehká neurofilamenta), markery zánětu (GFAP, gliální fibrilární acidický protein) nebo markery synaptické dysfunkce (Ng, neurogranin). Experimentálně se zaměřujeme i na biomarkery non-Alzheimerovských neurodegenerativních onemocnění, jako jsou frontotemporální lobární degenerace (FTLD), onemocnění s Lewyho tělísky a další (LBD), a dále na kopatologie těchto onemocnění. Přesná diagnostika je klíčová pro prognózu onemocnění i zařazení vhodných pacientů do léčebného protokolu.
Mitofagie
Mitochondriální dysfunkce nastává před nástupem Aβ plaků a neurofibrilárních tau tangels, a může být tak časným spouštěčem patologie AN. Zároveň nadprodukce patologického Aβ může vést k transportu Aβ do mitochondrií a vyvolat jejich dysfunkci. Tau patologie navíc indukuje mitochondriální dysfunkci, zhoršuje mitochondriální axonální transport a dále zhoršuje Aβ-indukované mitochondriální poškození u pacientů s AN. Tato zjištění poukazují na důležitost udržování správné funkce mitochondrií a odstraňování již poškozených mitochondrií pro zachování neuronální funkce. Tento proces je regulován mitochondriální autofagií, nazývanou mitofagie. Narušená mitofagie byla opakovaně pozorována u animálních modelů AN, v buněčných modelech AN, i v post mortem tkáních mozku pacientů s AN. Na našem pracovišti jsme identifikovali biomarkery mitofagie v CSF a séru pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) i demencí v důsledku AN. Hladiny těchto biomarkerů se liší mezi pacienty s různými stadii patologie oproti zdravým jedincům, což ukazuje na jejich možnou souvislost s progresí onemocnění. To naznačuje, že by tyto proteiny mohly být v budoucnu využity jako biomarkery pro sledování progrese AN (Veverova et al. 2024). Tento projekt je realizován ve spolupráci s Univerzitou v Oslu, pod vedením doc. Evandra F. Fanga (více informací na www.mitophagyad.eu). V současné době pokračujeme br výzkumu mitofagie na našem pracovišti i v rámci externí spoluprace s laboratoří doc. Fanga.
Neurotrofické faktory
Neurotrofické faktory tvoří skupinu proteinů, které zajišťují výživu a podporují růst a plasticitu nervového systému. Mezi nimi je z mozku odvozený neurotrofický faktor (BDNF) nejrozšířenějším neurotrofinem v mozkové tkáni. Během dospělosti reguluje synaptickou plasticitu, podporuje růst dendritických trnů, podílí se na neurogenezi a facilituje dlouhodobou potenciaci (LTP), zejména v hipokampu a entorhinálním kortexu, což jsou klíčové oblasti pro tvorbu nových paměťových stop. Dřívější post mortem studie ukázaly, že pacienti s AN měli v těchto oblastech mozku snížené hladiny BDNF. Následně se ukázalo, že i sérové hladiny u pacientů se syndromem demence při AN, i ve stádiu MCI byly výrazně sníženy ve srovnání se zdravými kontrolami. Tyto hladiny se zdají být ovlivněny polymorfismem BDNF Val66Met, přičemž nositelé varianty BDNF Met mají sníženou expresi tohoto proteinu. V naší studii jsme zjistili, že kombinace nejsilnější rizikové genetické varianty APOE E4 pro sporadickou formu AN a BDNF Met souvisí s výrazně horší pamětí u jedinců s MCI a představuje tak riziko pro rychlejší progresi do stádia demence (Čechová et al. 2020, Laczó et al. 2020). V naší laboratoři se věnujeme výzkumu proteinů, které jsou klíčové pro maturaci BDNF z jeho prekurzoru proBDNF. Tento prekurzor má negativní účinky na mozek, včetně snižování synaptické aktivity, zvyšování dlouhodobé deprese mezi neurony a spouštění apoptózy (Angelucci et al. 2023).
Extracelulární vezikuly
Diferenciální diagnostika neurodegenerativních onemocnění představuje výzvu pro klinickou praxi. V současné době neexistují spolehlivé a specifické biofludiní biomarkery non-Alzheimerovských neurodegenerací, jako je frontotemporální lobární degenerace (TDP-43) nebo onemocnění s Lewyho tělísky (alpha-synuklein). Recentní poznatky naznačují, že biomarkery, které by mohly pomoci diagnostikovat non-Alzheimerovské neurodegenerace, se nachází v buněčných vezikulách a je tedy obtížné je spolehlivě měřit v celém vzorku biologických tekutin. Naše pilotní analýzy ukázaly, že izolace metodou chromatografických kolonek (Izon) dokáže seprarovat extracelulární vezikuly, které mají původ v mozku. Tyto z mozku odvozené extracelulární vezikuly obsahují specifické biomarkery neurodegenerativních onemocnění a umožní tak jejich identifikaci v krevních vzorcích. Tento přístup by mohl pomoci i identifikovat komorbidity Alzheimerovy nemoci, které jsou v klinické praxi velmi časté a představují výzvu pro budoucí využití anti-amyloidové léčby.
Akademičtí pracovníci
RNDr. Mgr. Kateřina Veverová, Ph.D. (roz. Čechová)
Dr. Francesco Angelucci, Ph.D.
Ph.D. studenti
Mgr. Vanesa Jurášová
Související
Alzheimer je nemocí středního věku
U neurodegenerativních onemocnění jako Alzheimerova nemoc je klíčové odstraňování poškozených mitochondrií neboli mitofagie. S dr. Kateřinou Veverovou jsme si povídali také o nejmodernějším vyšetření mozku z krve, myších s uzdravenou pamětí, o tom, kolik „Alzheimerů“ vlastně existuje a zda se můžeme chovat preventivně.
Dr. Kateřina Veverová hovořila v rozhovoru s CzechCrunch o hledání léku na Alzheimerovu nemoc
Dr. Kateřina Veverová z Neurologické kliniky 2. LF a FN Motol hovořila v rozhovoru se serverem CzechCrunch o hledání léku na Alzheimerovu nemoc.
