Profesor MUDr. Milan Macek, DrSc., M.H.A, je přednostou Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, mj. vedoucím Národního koordinačního centra pro vzácná onemocnění, předsedou České společnosti lékařské genetiky a genomiky J. E. Purkyně, Koordinátor Meziresortní pracovní skupiny pro vzácná onemocnění při Ministerstvu zdravotnictví ČR, zástupcem ČR v Evropské radě členských států pro vzácná onemocnění Evropské unie, členem American Society of Human Genetics, European Society of Human Genetics, European Cystic Fibrosis Society aj.
Zastihl jsem vás mezi dvěma zahraničními konferencemi. Pohybujete se v odborných poradních národních i mezinárodních orgánech, některým předsedáte nebo jste předsedal, jako European Society of Human Genetics. Zavzpomínejte prosím na dobu, kdy jste se teprve začínal veřejně angažovat.
To je dáno mým dlouhodobým zájem o problematiku vzácných genetických – nebo, jak se teď říká, „mendelistických“ – onemocnění a také šťastnou shodou náhod. Hned po promoci jsem se začal věnovat genetice cystické fibrózy, protože koncem osmdesátých let se hledal gen, který toto onemocnění způsobuje. Tomu jsem se věnoval i potom, co jsem se v polovině devadesátých let vrátil na fakultu ze studijního pobytu na Univerzitě Johnse Hopkinse v Baltimoru.
Díky tomu, že jsme nalezli „keltskou“ mutaci G551D v genu cystické fibrózy, jsme vstoupili do evropského povědomí a stali se součástí evropské Cystic Fibrosis Thematic Network – kolegové nás oslovili jakožto první pracoviště ve střední a východní Evropě. Tato síť se pak stala základem výzkumného konsorcia Evropské unie neboli Eurogentest.
Toto konsorcium pod hlavičkou European Society of Human Genetics sdružovalo přední evropské genetiky, kteří měli za cíl standardizovat a harmonizovat výzkum a poté i diagnostiku v oblasti lékařské genetiky. Ty se rychle rozvíjely; vše ale doopravdy vypuklo poté, co byla v roce 2003 publikována „rámcová“ sekvence lidského genomu (první kompletní mapa DNA, umožňující zkoumat rozdíly v sekvencích DNA ve spojení s onemocněními – pozn. red.). Bylo to bez přehánění fascinující období, všechno se v našem oboru překotně rozvíjelo a my nevěděli doslova, kam dřív skočit.
Jak jste se dostal do vedení European Society of Human Genetics?
Když si kolegové v roce 2005 vybrali Prahu pro svou výroční konferenci, já byl „pasován“ do role lokálního spolupořadatele. Akce se povedla a mě poté nominovali do výboru společnosti, kde jsem měl na starosti diagnostiku a výzkum vzácných onemocnění ve střední a východní Evropě. Navázal jsem další kontakty a rozšířil si záběr i na další mendelistická onemocnění – ne nadarmo se říká, že cystická fibróza je jejich modelem, jakýmsi předjezdcem.
A odtud už byl jen krok na evropskou úroveň.
V prosinci 2008 jsme byli na zimní dovolené v Jeseníkách. Přímo na sjezdovce jsem přijal telefonát z Evropského odboru Ministerstva zdravotnictví, zda bych od ledna 2009 převzal štafetu a stal se odborným konzultantem pro „evropskou agendu vzácných onemocnění“. Francouzi končili předsednictví v Radě EU, předávali štafetu Česku.
Určitě jste to probíral s rodinou?
Byla to samozřejmě výzva, rodina mým zvýšeným pracovním vytížením trpěla. Za půlrok létání do Bruselu jsem si vysloužil platinovou věrnostní kartu ČSA. Ale už v červnu 2009 se nám podařilo ratifikovat Doporučení Rady v oblasti vzácných onemocnění. Nikdo nám nevěřil, že to zvládneme, ale tehdejší tým na ministerstvu byl skvělý a dosud se občas scházíme na přátelské popovídání.
Jaký význam má takové doporučení?
Od něho se odvíjí vše, co se z hlediska organizace péče o vzácná onemocnění v EU dosud událo! Národní akční plány, posílení role pacientských organizací, rozvoj přeshraniční péče nebo ustanovení Evropských referenčních sítí pro vzácná onemocnění. Tady hraji prim FN Motol a 2. lékařská fakulta, a to nejen v rámci našeho zdravotnictví, ale i v rámci Unie a nových členských zemí.
Co se musí stát, aby se něco jako vzácná onemocnění stalo tématem konference pořádané v rámci předsednictví Radě Evropské unie, jako v roce 2022?
Od ratifikace Doporučení z roku 2009 se dostaly do popředí národní akční plány jednotlivých členských zemí. Jejich „implementace“, řečeno žargonem Evropské komise, byla úspěšná. Pak se ukázalo, že k dalšímu rozvoji přeshraniční léčebné péče a výzkumu vzácných onemocnění bude zapotřebí, aby byly dlouhodobě a systémově financovány národní pracovní skupiny.
Pracovala na tom různá národní předsednictví, hlavně Malta nebo Litva, a klíčovou roli hraje dlouhodobě Francie – vynikající databáze Orpha.net je jedním z prestižních projektů francouzské výzkumné agentury INSERM. Velmi pomohl i intenzivní lobbing organizace Eurordis.org, která zastřešuje evropské pacientské organizace. A také politický tlak celé řady našich a zahraničních europoslanců.
Troufám si říct, že od roku 2009 máme za Národní koordinační centrum pro vzácná onemocnění ve FN Motol a spolupracující Českou asociaci pro vzácná onemocnění vybudováno velmi dobré odborné a lidské renomé. V roce 2022 jsme tak znovu plynule navázali na jarní francouzské předsednictví v Radě EU. Výstupem byla tzv. Výzva k akci v oblasti vzácných onemocnění, kterou podpořilo dvacet dva z dvaceti sedmi unijních zemí. A to představuje základní rámec našeho úsilí do roku 2030.
Přenašečů vzácných nemocí je z definice málo, zatímco farmaceutické firmy žijí především z uspokojování potřeby léků v masovém měřítku. Jakými způsoby se daří přesvědčovat je, že i vývoj léků na vzácné nemoci má smysl?
V Evropě od roku 1999 existuje legislativa, která udělila farmaceutickým firmám exkluzivní dlouholetou ochranu na trhu pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění, takzvané orfany. To představuje samo o sobě dostatečnou pobídku k tomu vyvíjet nové orfany. Navíc mají farmaceutické firmy poměrně volnou ruku při jejich cenotvorbě a marže jsou poměrně vysoké.
Je také zřejmé, že vývoj nových orfanů je nákladný – nicméně firmy uvádějí, že své zisky reinvestují do vývoje dalších přípravků.
Tak to k tomu musejí mít dobré důvody.
Na druhou stranu v Evropě dosud funguje systém tajných smluv s plátci. To neumožňuje, aby státy a jejich zdravotnické systémy nakupovaly větší objemy orfanů. Výše úhrad se tak nestanovuje úplně transparentně a zdravotní systémy mají dost slabou vyjednávací pozici. Takže firmy v tomto složitém ekosystému vývoje a prodeje rozhodně netratí.
Ovšem ukazuje se, že dopady do zdravotních rozpočtu v segmentu takzvané centrové péče jsou značné. Dvacet pacientů s daným vzácným onemocněním může stát třeba miliardu korun, což odpovídá například celému segmentu laboratorní diagnostiky či ročnímu rozpočtu menší nemocnice.
I přes nedostatek dlouhodobých dat z klinických studií je většina těchto léčivých přípravků účinná. Bude však potřeba zavést nové postupy, jak stanovit výši jejich úhrad, aby Česká republika zůstala z hlediska jejich dostupnosti stále na špici Evropské unie.
Z posledních technologických výdobytků v medicíně vyzdvihujete databázi AlphaFold Protein Structure, díky níž dokáže umělá inteligence předpovídat tvar proteinů. Vznikla v roce 2016 a vědci tak s její pomocí již stačili mimo jiné zjistit tvar pověstného spike proteinu viru SARS-CoV-2, což umožnilo vývoj vakcín proti covidu-19. V čem výzkumu pomáhá?
Za výzkum AlphaFold databáze padla Nobelova cena za rok 2024! Je to fantastický výsledek, který umožňuje nahlédnout to struktury všech proteinů a modelovat jejich terciární konformaci (podoba, kterou protein zaujímá v prostoru – pozn. red.), a to v závislosti na mutacích jejich kódujících genů. Ve vysoce výkonných počítačích tak můžeme modelovat „léčivý vliv“ různých molekul a předpovědět účinek léků na cílové proteiny či patogenetické dráhy.
V genetice používáme derivovanou databázi AlphaMissense, která nám umožňuje lépe odhadnout patogenetický dopad tzv. missense mutací – záměn aminokyselin. Tyto specifické a časté varianty jsou pro nás dosud bolehlavem v diagnostice! (smích)
Proč?
Nemohli jsme spolehlivěji stanovit jejich dopad, což velmi stresovalo i naše pacienty, když jim říkáme: „Něco jsme u vás našli, ale zatím nevíme, co to způsobuje.“ AlphaMissense ve spolupráci s umělou inteligencí, která nám „projede“ všechny relevantní články v Pubmedu, představuje velký pokrok vpřed v predikci dopadu genetických změn. A to jsme jenom na začátku!
